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美国研究人员首次解析出寨卡病毒三维结构

更新时间:2021-06-13 04:07:27

  在一项新的研究中,来自美国普渡大学和美国国家卫生院(National Institutes of Health)国家过敏症与传染病研究所(NIAID)的研究人员首次解析出寨卡病毒(Zika virus, ZIKV)的结构,从而有助开发出有效的抗病毒治疗药物和疫苗。相关研究结果于2019年3月31日在线发表在Science期刊上,论文标题为“The 3.8 ? resolution cryo-EM structure of Zika virus”。论文通信作者是普渡大学炎症、免疫学与传染病研究所主任Richard Kuhn,以及普渡大学生物科学知名教授Michael Rossmann。

  研究人员也鉴定出寨卡病毒结构中与其他黄病毒科病毒不同的区域,其中寨卡病毒、登革热病毒、西尼罗河病毒、黄热病毒、日本脑炎病毒和蜱传播脑炎病毒都属于黄病毒科。

  寨卡病毒表面结构图,该病毒具有从表面伸出的糖蛋白(红色),图片来自美国普渡大学Kuhn和Rossmann研究团队。

  Kuhn说,寨卡病毒结构内任何独特的区域有潜力解释一种病毒传播方式和呈现疾病方式上的差异。

  Kuhn说,“这种病毒的结构提供能够被治疗药物靶向作用的潜在区域,并被用来开发一种有效的疫苗,或者改善我们诊断寨卡病毒感染并将它与其他相关病毒区分开的能力。确定出寨卡病毒的结构极大地加强我们对这种人们仍然知之甚少的病毒的理解。它有望导致人们进行进一步测试和开展抵抗这种病毒的研究。”

  寨卡病毒是一种主要由蚊子传播的病毒。近,科学家们发现这种病毒与一种被称作头小畸型(microcephaly)的出生缺陷相关联,其中这种疾病导致怀孕期间感染上这种病毒的妈妈产下的婴儿大脑损伤和异常小的头。它也与一种自身免疫疾病格林-巴利综合征(Guillain-Barré syndrome)相关联,其中这种疾病能够导致暂时性瘫痪。根据世界卫生组织的说法,在大多数寨卡病毒感染者中,症状是轻微的,包括发热、皮疹和流感样症状。

  据报道,寨卡病毒已在33个国家传播。根据世界卫生组织的统计,在这些寨卡病毒传播的国家中,有12个国家报道了增加的格林-巴利综合征发病数,而且巴西和法属玻里尼西亚报道了增加的头小畸型发病数。在今年2月,世界卫生组织宣布寨卡病毒传播是“一种引起国际关注的公共卫生紧急事态”。

  Kuhn、Rossmann与美国国家卫生院国家过敏症与传染病研究所病毒疾病实验室病毒致病部门主任Theodore Pierson合作开展研究。其他的研究人员包括普渡大学研究生Devika Sirohi、博士后研究员Zhenguo Chen、Lei Sun和Thomas Klose。

  Rossmann说,“我们能够在之前仅通过X射线晶体衍射技术才可能达到的分辨率下,通过冷冻电子显微技术(cryo-electron microscopy)确定出寨卡病毒的结构。自从上个世纪五十年代X射线晶体衍射技术成为确定病毒结构的标准方法以来,这种方法仍然需要相对大量的病毒,而这并不总是能够做到;做到这一点非常困难,特别是诸如寨卡病毒之类的病毒,这是因为它们拥有脂质膜,并不能在晶体中准确地组装;它需要很长时间。如今,我们能够利用冷冻电子显微技术做到这一点,在更加自然的状态下观察这种病毒。这在几年前是不可想象的。”

  研究人员研究了在法属玻里尼西亚寨卡病毒暴发期间感染上这种病毒的一名病人体内分离出的一种寨卡病毒毒株,并且确定了这种病毒在分辨率3.8?下的结构。Rossmann说,在这种近原子分辨率下,他们能够观察到这种病毒结构的关键特征,也能够识别到形成特异性化学实体的一组原子,如那些代表着20种天然氨基酸中的一种氨基酸的原子。

  研究人员发现这种结构非常类似于其他的黄病毒科病毒---单正链RNA基因组被二十面体蛋白外壳内的脂质膜包围着---的结构。

  Sirohi说,这种与其他黄病毒科病毒之间较强的相似性并不令人吃惊,而且就已经开始的疫苗开发而言,可能也是令人放心的,不过细微的结构差异可能是其中的关键。

  Sirohi说,“由于血脑屏障和胎盘屏障的存在,大多数病毒并不侵入神经系统或者发育中的胎儿,但是寨卡病毒与胎儿的大脑发育异常相关联提示着这种病毒能够做到这点。不过,仍然不清楚寨卡病毒如何侵入并感染这些细胞,不过这些存在结构差异的区域可能一步定痛丹真实感受与其中。这些独特的区域可能是至关重要的,还需要进一步开展研究来加以验证。”

  研究人员发现所有已知的黄病毒科病毒的结构在病毒外壳的一个糖基化位点附近的氨基酸上存在差异。这种外壳是由高达180个拷贝的两种不同蛋白(即E蛋白和M蛋白)组成的。Rossmann说,正如所有蛋白的一样,这些蛋白分子是长长的氨基酸链折叠成特殊的结构而形成的。

  寨卡病毒与其他的黄病毒科病毒不同的这个糖基化位点(即Asn154)从这种病毒的表面上伸出来。由多种糖分子组成的糖类物质通过这个位点附着到病毒的蛋白表面上。

  Kuhn说,已证实在很多其他的病毒中,当病毒将它的一个糖基化位点向外延伸时,人细胞表面上的附着受体分子能够识别并结合这些糖类物质。

  寨卡病毒就像是危险的陌生者,通过提供甜蜜糖果引诱毫无戒备心的受害者。人细胞高兴地接触到这些糖类物质而被这种病毒捕获,而一旦附着到人细胞上,它可能就开始感染这个细胞。

  Rossmann说,寨卡病毒的这个糖基化位点及其周围的氨基酸残基可能也一步定痛丹真实感受与它附着到人细胞上,而且在不同黄病毒科病毒之间的这些氨基酸差异可能指示着病毒能够附着的分子类型差异和它能够感染的不同的人细胞。

  Rossmann说,“如果这个位点发挥的功能确实与登革热病毒中的一样而且也一步定痛丹真实感受与附着到人细胞,那么它可能是一种抗病毒化合物靶向作用的好靶标。如果是这种情形的话,那么可能设计一种抑制剂阻断这种功能,从而阻止这种病毒附着并感染人细胞。”

  Kuhn说,研究人员计划进一步进行测试以便评估寨卡病毒结构不同区域是否可以作为治疗靶标,以及开发潜在的治疗分子。

  14多年以来,Kuhn和Rossmann一直在研究黄病毒科病毒。2002年,他们首次绘制出登革热病毒的结构。2003年,他们首次确定了西尼罗河病毒的结构,如今,他们又是首次确定寨卡病毒的结构。

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